Seröz Papiller Over Tümörlerinde Cxcr4 Yolağının İmmün Yanıtla İlişkisinin Araştırılması

Abstract

Genel bilgiler: Seröz papiller epitelyal over kanseri (EOK), tümöre yönelik immün verilen yanıta göre aktive ya da inhibe olarak iki gruba ayrılabilir. İmmün yanıt aktive (TIL pozitif) olan hastalarda daha uzun hastalıksız ve genel sağ kalım gösterilmiştir. Kemokin reseptörü CXCR4 ve bunun ligandı olan CXCL12 (SDF-1), kanser kemotaksisi, progresyon ve metastaz açısından etkili olabilir. CXCL12'nin tümör yatağında bulunması, immün baskılayıcı CXCR4+ Treg ve plazmasitoid dendritik hücrelerin (pDC) tümör çoğaltıcı etkisini arttırır. EOK, TIL pozitif ve negatif olarak sınıflandırılmış ve bu iki grupta CXCL1-CXCR4-CXCR7 kemokin yolağının ilişkisi ve sağkalıma etkisi araştırılmıştır. Materyal ve Metod: Tez çalışması retrospektif olarak Ondokuz Mayıs Üniversitesi'nde son 10 yılda opere edilmiş 86 hastanın patolojik spesimenleri ve hasta dosya kullanılarak Patoloji Anabilim Dalı ve Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı'nda gerçekleştirilmiştir. İmmün alt grupta ve immün olmayan alt gruptaki CXCL12 ekspresyonu ve immünohistokimyasal (İHK) CXCR4-CXCR7 reseptör pozitivitesi asosiasyonu için Pearson korelasyon ve lojistik regresyon analizi kullanılmıştır. Gruplar arasındaki sağkalım farkı Kaplan-Meier ve log rank metodu ile karşılaştırılmıştır. P<0,05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. Bulgular: Ortalama progresyonsuz sağkalım süresi 30,3 ay (1-137, standart sapma: 39,6) ve ortalama genel sağkalım süresi de 56,2 aydır (1,9-194 standart sapma: 39,6). Tümörde CXCR7'nin kuvvetli ifade edilmesi, TIL sayısını azaltmaktadır [P<0,01 binary logistic regression, OR:0,17 (0,05-0,56) %95 CI]. Tümörde CXCR4'ün kuvvetli ifade edilmesi (İHK), CD8+ lenfosit sayısını azaltmaktadır [P<0,05 binary logistic regression, OR:0,033 (0,02-0,66) %95 CI]. Hastalıksız ve genel sağkalım, CXCL12 kat değişim değerinin 0,4 ve üzerinde olması ya da altında olması durumunda değişmemektedir (log-rank test). Sonuç: EOK'de CXCL12 ifadesi bağımsız bir prognostik faktör değildir. Tümörde kemokin reseptörleri CXCR7 ve CXCR4'ün yoğun olarak bulunması, tümöre T lenfosit girişini serbest ligand azlığı nedeni ile azaltmaktadır. CXCL12'nin belirli bir eşiğin üstünde ifadesi, TIL sayısını arttırmakta ve bu ilişkiyi CXCR7 ya da CXCR4 ifadesi değiştirmemektedir. Neo-adjuvan kemoterapi CD8+ T lenfosit sayısını, CXCL12 ifadesini değiştirmeden arttırmaktadır. Mevcut çalışma ışığında, CXCL12 ifadesi düşük olan hastalarda CXCR7 blokajının, tümörün immün profilini değiştirmede PD-1/PDL-1 antagonistleri ile beraber kullanılması düşünülebilir.General Information: Serous papillary epithelial ovarian cancer (EPOC) can be divided into two groups where the immune response to the tumor is either activated or inhibited. Longer disease-free survival and overall survival have been demonstrated in patients with activated immune response (TIL positive). CXCR4 and its ligand CXCL12 (SDF-1) may be effective in cancer chemotaxis, progression, and metastasis. The presence of CXCL12 in the tumor bed increases the tumor-promoting effect of immunosuppressive CXCR4+ Tregs and plasmacytoid dendritic cells (pDC). EPOC is classified as TIL positive and negative, and the association of the CXCL1-CXCR4- CXCR7 chemokine pathway in these two groups and its effect on survival was investigated. Material and Method: The thesis was conducted retrospectively with the pathological specimens and patient files of 86 patients who had been operated in the last 10 years at the Department of Pathology and Ondokuz Mayıs University Department of Medical Biology. Pearson correlation and logistic regression analysis were used for the association of CXCL12 expression and immunohistochemical (IHC) CXCR4-CXCR7 receptor positivity in the immune and non-immune subgroups. The survival difference between the groups was compared by Kaplan-Meier and log-rank methods. P<0.05 was considered statistically significant. Results: The average progression-free survival time was 30.3 months (1-137, standard deviation: 39.6) and the average overall survival time was 56.2 months (1.9- 194 standard deviation: 39.6). Strong expression of CXCR7 in the tumor reduces the number of TILs [P<0.01 binary logistic regression, OR:0.17 (0.05-0.56) 95% CI]. Strong expression of CXCR4 in the tumor (IHC) reduces the number of CD8+ lymphocytes [P<0.05 binary logistic regression, OR:0.033 (0.02-0.66) 95% CI]. Disease-free and overall survival do not change if the fold change value of CXCL12 is above or below 0.4 (log-rank test). Conclusion: CXCL12 expression is not an independent prognostic factor in EPOC. The presence of chemokine receptors CXCR7 and CXCR4 intensively in the tumor reduces the entry of T lymphocytes into the tumor due to the scarcity of free ligand. Expression of CXCL12 above a certain threshold increases the number of TILs, and this relationship is not altered by CXCR7 or CXCR4 expression. Neoadjuvant chemotherapy increases the number of CD8+ T lymphocytes without changing the expression of CXCL12. In light of the current study, in patients with low CXCL12 expression, the blockade of CXCR7 could be considered for use with PD-1/PDL-1 antagonists to change the immune profile of the tumor