Antisolvent Kristalizasyon Yöntemiyle Pıpenzolat Metil Bromür ve Fenobarbital Nano İlaçlar için Farmasötik Hazırlama, Karakterizasyon ve Hesaplama Çalışması

Abstract

A survey revealed that there is currently no efficient method for simultaneously determining the two active pharmaceutical ingredients (pipenzolate and phenobarbital) with proficiency and stability. A new liquid formulation has been invented to treat abdominal spasm in children contains a combination of Pipenzolate methyl bromide and Phenobarbital. So, there must be a necessary to develop a new reliable method and suitable for routine work in pharmaceutical companies Three main axes have been covered in our project. First part was about computational platforms- based pharmaceutical study of both active pharmaceutical ingredients (Pipenzolate methyl bromide and Phenobarbital) such as molecular docking simulation and Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicity (ADMET) which represent pharmacokinetics Swiss ADME server. Molecular docking study has been performed by Swiss dock server. The second part was about quantitative assessment of Pipenzolate methyl bromide and Phenobarbital in liquid dosage form by Reverse Phase-High Pressure Liquid Chromatography (RP-HPLC)-based a new developed method. Validation procedure has been performed to ensure that this method will achieve all requirements according to US pharmacopoeia and International Conference on Harmonization (ICH) guidelines. The validation procedure of developed method demonstrated successfully applied for the quality control routine, also this method exhibits reliable, accuracy, linearity and system suitability results. The third part regards improve the dissolution rate of Pipenzolate methyl bromide and Phenobarbital in a solid dosage form through synthesizing nanoparticles of by down to up method using antisolvent crystallization technique to prepare colloidal solutions and powders. Several parameters have been optimized to obtain better grade of nanoparticles which included supersaturation solution (concentration), solvent - antisolvent types, solvent - antisolvent ratio, mixing speed, stabilizer, and temperature. An optimum concentration for pipenzolate methyl bromide and phenobarbital for synthesizing nanoparticles has been determined as colloidal solution and powder. A comparison has been made between colloidal solutions and nanoparticles versus raw active pharmaceutical ingredients in terms of chemical, physical properties, kinetic solubility and characterization depending on FTIR, SEM, TGA, XRD and DSC.

Bir araştırma, iki aktif farmasötik bileşeni (pipenzolat ve fenobarbital) aynı anda yeterlilik ve stabilite ile belirlemek için şu anda etkili bir yöntem olmadığını ortaya koydu. Çocuklarda karın spazmını tedavi etmek için yeni bir sıvı formülasyon icat edilmiştir ve Pipenzolat metil bromür ve Fenobarbital'in bir kombinasyonunu içerir. Bu nedenle ilaç firmalarında rutin işlere uygun, güvenilir ve yeni bir yöntem geliştirilmesi gerekmektedir. Projemizde üç ana eksen ele alınmıştır. İlk bölüm, farmakokinetiği İsviçre ADME sunucusunu temsil eden moleküler yerleştirme simülasyonu ve Emilim, Dağılım, Metabolizma, Boşaltım ve Toksisite (ADMET) gibi aktif farmasötik bileşenlerin (Pipenzolat metil bromür ve Fenobarbital) her ikisinin de hesaplama platformlarına dayalı farmasötik çalışması hakkındaydı. Moleküler yerleştirme çalışması Swiss dock sunucusu tarafından gerçekleştirilmiştir. İkinci bölüm sıvı dozaj formunda Pipenzolat metil bromür ve Fenobarbital'in Ters Faz-Yüksek Basınçlı Sıvı Kromatografisi (RP-HPLC) tabanlı yeni geliştirilmiş bir yöntem ile kantitatif değerlendirmesi hakkındaydı. Validasyon prosedürü, bu yöntemin US farmakopesi ve Uluslararası Uyumlaştırma Konferansı (ICH) kılavuzlarına göre tüm gereksinimleri karşılamasını sağlamak için gerçekleştirilmiştir. Geliştirilen yöntemin validasyon prosedürü kalite kontrol rutini için başarıyla uygulandığını göstermekte, ayrıca bu yöntem güvenilir, doğruluk, doğrusallık ve sistem uygunluğu sonuçları sergilemektedir. Üçüncü bölüm, kolloidal çözeltiler ve tozlar hazırlamak için antisolvent kristalizasyon tekniği kullanılarak nanopartiküllerin sentezlenmesi yoluyla katı bir dozaj formunda Pipenzolat metil bromür ve Fenobarbitalin çözünme hızının iyileştirilmesi ile ilgilidir. Süperdoyma çözeltisi (konsantrasyon), çözücü - antisolvent türleri, çözücü - antisolvent oranı, karıştırma hızı, stabilizatör ve sıcaklık dahil olmak üzere daha iyi dereceli nanopartiküller elde etmek için çeşitli parametreler optimize edilmiştir. Nanopartiküllerin sentezlenmesi için pipenzolat metil bromür ve fenobarbital için optimum konsantrasyon, kolloidal çözelti ve toz olarak belirlenmiştir. FTIR, SEM, TGA, XRD ve DSC'ye bağlı olarak kimyasal, fiziksel özellikler, kinetik çözünürlük ve karakterizasyon açısından kolloidal çözeltiler ve nanopartiküller ile ham aktif farmasötik bileşenler arasında bir karşılaştırma yapılmıştır.