Antidepresan ilaçların analjezik etkilerinin mekanizmasının araştırılması / Fatih İlkaya; Danışman S. Sırrı Bilge

Abstract

Trisiklik antidepresanlar diabetik ağrı ve post herpetik nöroloji gibi nöropatik ağrılarda ve irritable barsak sendromu atipik fasiyal ağrı , fibromyalji , migren ve gerilim tipi baş ağrıları gibi bozuklarda tek başına veya diğer ilaçlarla kombine uygulanmaktadır. Trisklik antidepresanların analjezi mekanizmaları kutanöz ağrı modellerini içeren çeşitli çalışmalarda araştırılmasına rağmen viseral ağrıdaki analjezik etki mekanizmaları yeteri kadar bilinmemektedir. Yan etkilerinin azlığı nedeniyle en çok tercih edilen antidepresan ilaçlar olan seçici seratonin gerialım inhibitörleri (SSRI) de trisiklik antidepresanlara alternatif olarak ağrı tedavisinde kullanılmaktadır ancak SSRI ların da viseral ağrıdaki etki mekanizmaları yeterince araştırılmamıştır. Bu çalışmanın amacı selektif seratonin geri alım inhibitörlerinden sertralin ve fluoksetinin , trisiklik antidepresan ilaçlardan imipraminin , kolorektal distansiyonla (KRD) oluşturan viseral ağrı modelinde olası analjezik etkinliklerini ve analjezik etki mekanizmalarında opioiderjik , serotonerjik , noradrenerjik , kolinerjik ve nitrerjik sistemin olası rolünü araştırmaktır.Çalışmamızda kolrektal distansiyon oluşturarak sıçanlarda ağrılı uran meydana getirildi ve ağrılı uyaranlar sıçanların abdominal eksternal oblik kasında ölçülebilir bir kontraksiyon yanıtı “viseromotor yanıt(VMY)” meydana getirdi. VMY lar eksternal oblik kasa yerleştirilen elektrotlardan elde edilen EMG aktivitesi ile değerlendirildi. Deney günü KRD oluşturmak için sıçanlara kolorektal aparat takıldı ve ortalama bazal yanıtı tespit etmek için 5 er dakikalık aralıklarla 5 kez KRD uygulandı. İmipramin , fluoksetin , sertralin ve morfin uygulandıktan sonra KRD 5., 15., 30., 60., 90., ve 120. dk larda tekrarlanarak VMY lar değerlendirildi. Antagonistler , antidepresan ilaçlardan veya SF ten 10 dk önce uygulandı.Çalışmamızda bir trisiklik antidepresan olan imipramin 10,20 ve 40 mg/kg , i.v uygulandığında KRD ile oluşan viseral ağrı cevaplarını engellerken seçici seratonin geri alım inhibitörlerinden (SSRI) sertralin ve fluoksetin 5, 10 ve 20 mg/kg i.v uygulandıklarından herhangi bir etki göstermedi. İmipraminin analjezik etkisi alfa-2 adrenerjik reseptör antagonisti yohimbin, seçici alfa-2a adrenerjik reseptör antagonisti BRL-44408 , seçici alfa -2c adrenerjik reseptör antagonisti MK-912 ve nitril oksit donörü L-arginin ile engellendi. Seçici olmayan opoid resptör antagonisti nalokson , seçici alfa -2b adrenerjik reseptör antagonisti imiloksan , seçici 5-HT3 reseptör antagonisti ondansetron , seçici olmayan muskarinik reseptö antagonisti atropin imipraminin analjezik etkisini engellemedi. İmipraminin analjezik etkisini seçici 5-HT3 reseptör antagonisti ondansetron, seçici olmayan muskarinik reseptör antagonisti GR -113808 (i.v) ve nitrik oksit sentaz inhibitörü L-NAME (i.v) anlamlı olarak artırıldı. Çalışmamızda ketanserin ,mekamilamin ve ondan setron hariç i.v uygulanan tüm antagonistler tek başına bir etki göstermedi. Ketanserin , ondansetron ve mekamilamin tek başına i.v uygulandığında analjezik etki göstermedi. Ketanserin ve mekamilamin imipramin ile beraber uygulandığında ise imipraminin analjezik etkisinde artma gözlendi.Bu sonuçlar kolorektal distansiyonla indüklenen viseral ağrı modelinde imipraminin analjezik etkili olduğu ve bu etkiye noradrenerjik alfa2a, lfa2c , seratonerjik 5-HT3 reseptörleri ile nitrejik sistemin aracılık ettiğini göstermektedir. 5HT-2 reseptör antagonisti ketaserin ve nikotinik reseptör anatgonisti mekamilamin hem tek başına uygulandıklarında analjezik etkide artış gözlemlenmiştir. Ketaserin , ondansetron ve mekamilaminin tek başına uygulandıklarında analjezik etki göstermesi viseral ağrı yolaklarında 5-HT2, 5-HT3 ve kolinerjik nikotinik reseptörlerin nosiseptif etkiye aracılık ettiğini düşündürmektedir. Seratonerjik ve kolinerjik sistemin KRD ile oluşturulan viseral ağrı modelinde etkilerinin daha net ortaya konması için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.